En el referéndum del 21 de febrero de 2016, los votos de Santa Cruz fueron determinantes para que se logre la victoria del No, imposibilitando la postulación a la Presidencia por cuarta vez de Evo Morales. En la capital oriental el No alcanzó casi el 70%, y en todo el departamento el No llegó casi al 60%. Tomando en cuenta que Santa Cruz desde el 2013 es el departamento más poblado del país, y actualmente, también, encabeza el número de votantes en el territorio nacional.

Al inicio de la campaña electoral de 2019 (elecciones anuladas), Santa Cruz dejaba claro su intención mayoritaria de apoyo al candidato Óscar Ortiz; sin embargo, y a pesar del rechazo establecido a Carlos Mesa, durante las últimas semanas de la campaña, la votación se volcó a favor del segundo en las encuestas, por el llamado voto útil. Los votos de Santa Cruz fueron, nuevamente, determinantes para que se pueda hablar de una segunda vuelta.

Ante la suspensión de la Transmisión Rápida de Resultados Electorales Preliminares (TREP), el uso de un servidor extraño, el tráfico de actas y el cambio repentino de la tendencia en la votación, Santa Cruz fue el primer departamento en levantarse a un paro indefinido y absoluto, que mantuvo hasta el abandono del cargo de Morales y la posesión de la presidenta Jeanine Áñez.

Actualmente, estamos en un nuevo proceso electoral, según las primeras encuestas presentadas el 16 de febrero, el Movimiento Al Socialismo conserva su voto duro del 30% a nivel nacional, sin posibilidad de crecer más, y tiene dos candidatos fuertes para hacerle frente, se trata de Carlos Mesa y Jeanine Áñez, los dos se encuentran casi empatados, con el 17,1% y 16,5% de votación. De acuerdo con la misma encuesta, Santa Cruz le da el primer lugar a Luis Fernando Camacho con el 28%, Jeanine Áñez muy cerca con el 26,3% y por debajo se encuentra Carlos Mesa con el 8,7%.

Nuevamente el fenómeno “Santa Cruz” deberá elegir quién le hace frente al MAS y tiene la posibilidad de gobernar el país. El motor económico de Bolivia, ahora tiene fuerza electoral, que le da poder para determinar la elección nacional, y según las proyecciones sobre crecimiento poblacional y la migración interna, Santa Cruz podría elegir presidente en las siguientes elecciones.